問題答疑|變更分類管理和具體實施工藝驗證
知識分享|問題答疑問：工藝驗證時用到的是高硼硅玻璃材質的玻璃反應釜后面生產時可以替換為搪玻璃反應釜嗎?答：企業需要基于兩種反應釜的運行原理和設計是否一致以及是反應所處的階段，按照《（略）化學藥品藥學變更研究技術指導原則(試行)》進行充分的研究，基于研究的結果以及是否有關聯變更進行整體評估。
問：90年代批的產品，找不到原始注冊批量，現在的生產批量已經生產多年，且多次通過再注冊。是否可以將現在的生產批量作為原始批量答：按照國家注冊的相關的文件，如《（略）化學藥品藥學變更研究技術指導原則(試行)》中明確規定“生產批量變更是指在原批準批量(如關鍵臨床試驗批、BE批等)基礎上擴大或縮小生產批量。，所以原始批量不是再注冊時的批量。
問：公司引入新產品，（略）線是不一樣的，那新產品的首次工藝驗證策略是什么?答：公司應（略）線生產出的原始物料制得的最終原料藥的質量最優最穩定選擇哪個供應商的祈使物料進行首次工藝驗證。問：常規產品周期性工藝驗證，在本輪驗證批次間數據對比分析后還是否需要對上一輪的驗證批次進行對比分析?答：工藝驗證不能只是證明本輪驗證批次間數據的一致性，也要證明和之前生產的產品沒有顯著性差異。問：變更相同原理設備為微小變更，例如:從總混一室500L混合罐變更至該車間總混二室1000L混合罐，是否算微小變更?需要走許可相關的程序嗎?答：是否是微小變更需要基于企業的產品以及是否有關聯變更，混合的關鍵工藝參數是否發生變化等綜合研究結果來決定。
問：《（略）中藥變更指導原則》中微小變更研究驗證工作穩定性研究資料是否進行1批長期試驗考察即可?
答：按照《（略）中藥藥學變更研究技術指導原則(試行)》中描述，微小變更的研究驗證工作需要提供“穩定性研究資料'，由于中藥變更的不確定性和中藥本身的復雜性等特點，不能說“進行1批長期試驗考察即可”
問：原料藥在申報批準的工藝中沒有粉碎，現在為了滿足不同制劑廠家的需要，計劃進行增加粉碎的變更，是否屬于重大變更?
答：通常這類變更由于增加了工藝步驟，可能屬于重大變更。
問：最終火菌產品(F0>12過度殺滅)火菌工序中，只驗證了典型裝載方式：（略）
問：涉及委托生產，什么樣程度的變更需要持有人簽字，還是只有涉及持有人的所有變更都需要持有人審批嗎，另外這個是否涉及持有人應該怎么判斷，感（略）內什么變更都能關聯到委托品種上。答：根據雙方簽署的質量協議執行，按照《藥品委托生產質量協議指南(2020年版)》任何一方進行可能影響藥品質量的變更應當及時書面告知對方。問：我們準備持有人轉移一個片劑品種，這個品種是全粉入藥但轉出方的工藝無火菌，我們想增加火菌工藝，這個該如何操作呢?我們在申請場地變更，試生產的時候增加火菌工藝可行嗎?但這又不滿足工藝一致性的要求。答：場地變更和增加工藝火菌均是比較復雜的變更，建議企業分布進行，按照對應品種的（略）相關指導原則進行仔細研究。
問：首次中藥火菌柜設備確認所有品種都進行確認了，后期設備再確認是否可以通過風險評估確定最具有挑戰的1個品種進行再確認，若有新品種使用中藥火菌柜應該怎么做確認?答：由于火菌的重要性，火菌工藝的再確認不能選擇品種;如果有新品種重新進行至少三批的火菌工藝確認。問：作為注射劑生產企業，新增內包材(安瓿)供應商，是否屬于中等變更報省局備案，需要做哪些工作和研究?
答：是否屬于中等變更需要基于研究數據決定，由于這個注射劑是中藥、化藥還是生物制品沒有明確無法進一步進行回答。問：請問持續工藝確認是否可以代替周期性工藝再驗證?還是兩種方式：（略）
具體哪個部門主導，（略）的職責分工，但是持續工藝確認的方案和報告至少需要這兩個部門負責人的審核批準。問：丸劑(濃縮丸)委托生產時，干燥設備由熱風循環烘箱變更為履帶式干燥，同時，干燥時間和干燥溫度也發生了變更(干燥設備均用蒸汽干燥)，請問這個變更應如何判定變更類別?關鍵工藝參數變更是干燥設備變更引發的關聯變更，申報時，應該合并變更還是分開變更?答：確定下這個干燥設備是那一步的干燥設備，如果是“變更口服固體制劑成型工藝中干燥方法，對制劑質量不產生影響的。”按照中等變更進行研究，如果不是可以按照微小變更進行研究，基于研究的數據進行變更的分類確定。
如需申報，申報時合并變更進行申報。問：如涉及烘箱變更(（略）)是否需要使用該烘箱所有產品進行前三批工藝驗證和長期穩定性研究?答：如果工藝參數等均未發生變化，可以選擇最差情況的產品進行三批工藝驗證，其它品種可以選擇一批進行確認。問：請問生產車間把舊壓片機更換為新壓片機、化驗室把舊溶出度儀屬于中等變更嗎?需要向省局備案嗎?如需要，通過何種途徑申報?答：壓片機的更換需要評估新舊壓片機的設計和原理是否相同，是否有關聯變更，如關鍵工藝參數等變化等，決定變更的分類;
新舊溶出儀的變更通常是企業內部的變更，不需要省局備案。問：新批準的仿制藥，（略）前相關條件均未發生變化，是否需要再開展三批驗證?首次驗證是指注冊批，還是首（略）批?答：如果所（略）相關條件均未發生變化，也沒有到文件要求的再驗證的周期同時持續工藝確認等也沒有發現異常趨勢可以不開展三批驗證:首次驗證是指注冊批。問：請問老師，操作規程、生產記錄、工藝規程不涉及參數修訂要走變更流程嗎?
答：操作規程的修訂是否走變更流程取決于該修訂的影響范圍和性質，如僅是該文件的修訂，不影響任何其它流程和其它質量體系，如驗證狀態等，可以走文件修訂流程。對于工藝規程和生產批記錄應該按照變更控制流程進行。
內容來源：MAH研究院
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